Mieloma. Dra. Ana López de la Guía

 

Dra. Ana López de la Guía, especialista del Servicio de Hematologia del Hospital Universitario La Paz de Madrid

Dra. Ana López de la Guía, especialista del Servicio de Hematologia del Hospital Universitario La Paz de Madrid

Dra. Ana López de la Guía: “El mieloma es una de las enfermedades hematológicas más complicadas de manejar”

«La edad media de aparición de mieloma son los 65 años» 
«La tasa de incidencia ajustada a edad en España es de 3,1 mielomas por 100.000 habitantes y año» 
«En la actualidad se consigue alcanzar respuesta en más del 80% de los pacientes, aunque existe todavía un 20% de los pacientes que son refractarios al tratamiento»
«A pesar de los avances terapéuticos y la mejora de la supervivencia en los últimos años, el mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad incurable»

El pasado 1 de agosto, la revista New England Journal of Medicine (NEJM) pubicó un estudio en el que se afirma que un tratamiento precoz mieloma asintomático de alto riesgo, que deriva en mieloma múltiple activo, reduce la progresión de la neoplasia. El estudio, realizado por del Grupo Español de Mieloma (GEM-PETHEMA) concluye que tratamiento precoz, además de retrasar el avance de la enfermedad, mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.

Sobre este significativo avance, sobre los factores causales de la enfermedad, su abordaje terapéutico y su incidencia, nos responde la Dra. Ana López de la Guía, especialista del Servicio de Hematología del Hospital Universitario La Paz de Madrid.

por HBakkali

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¿Qué es el mieloma múltiple?

El meiloma múltiple es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación clonal de células linfoides B en los últimos estadios madurativos (células plasmáticas) en la médula ósea. La clona patológica produce una inmunoglobulina, completa o no, que conocemos como componente monoclonal (CM) y que se secreta a la sangre, pudiéndose detectar en suero y/o orina. La mayor parte de las células plasmáticas neoplásicas no son proliferativas y pueden permanecer en la médula ósea durante largo tiempo sin producir daño orgánico, situación que identificamos como gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o mieloma múltiple quiescente, según la cantidad de CM y el grado de infiltración de la médula ósea.

¿Cómo es su mecanismo de actuación?

En el mieloma múltiple, el ADN de las células plasmáticas se encuentra dañado por varias mutaciones, siendo las más importantes la traslocaciones de IGH, y esto hace que dichas células se conviertan en patológicas y empiecen a crecer sin control. Estas células plasmáticas en contacto con el microambiente medular y con el estroma, van a liberar una serie de citoquinas (Il-6, Il-10, TNFα, VEGF,…) que van a ser las causantes de su mayor proliferación, angiogenesis tumoral y de la activación de osteoclastos, dando lugar al daño óseo con lesiones osteolíticas. También con su crecimiento incontrolado puede producir tumores, generalmente en el hueso, conocidos como plasmocitomas.

La células plasmáticas patológicas van a secretar una inmunoglobulina anómala o parte de ella que va a secretar al torrente circulatorio y se va al eliminar por la orina, siendo su acumulo el causante de alguno del los síntomas de los síntomas. Cuando se excreta en grandes cantidades, el riñón no puede metabolizarla pudiendo provocar insuficiencia renal.

¿Qué factores de riesgo pueden intervenir en el desarrollo de este cáncer?

Hay múltiples comunicaciones de factores externos que podrían asociarse a una mayor incidencia de mieloma, aunque muchas de estas no han sido posteriormente comprobadas. Se ha señalado una relación inversa entre el nivel socioeconómico y la incidencia de mieloma. En cuanto a los factores ocupacionales, se ha descrito asociación con trabajar en granjas (relacionado con virus animales), exposición a pesticidas, radiaciones ionizantes, benceno, trabajar en industrias del metal, cuero, plásticos, madera o textil. Algunos estudios han descrito la obesidad como factor de riesgo para la incidencia de mieloma. No se ha encontrando asociación con el tabaquismo y el consumo de alcohol. También hay estudios que han sugerido la posible implicación de estímulos inmunes crónicos como causa de mieloma, así como la asociación con alteraciones autoinmunes, infecciosas o inflamatorias previas.

¿Con qué síntomas puede manifestarse?

La mayoría de los problemas médicos relacionados con el mieloma son causados por la acumulación de las células del mieloma en la médula y la presencia de paraproteínas en la sangre o en la orina. El dolor óseo es el síntoma más frecuente al diagnostico, encontrándose en el 58% de los paciente, puede ser causa de lesiones osteolíticas en los huesos y a veces se detectan por fracturas patológicas ante traumatismos leves. La astenia y debilidad son también frecuentes (considerado el principal síntoma en el 32% de los pacientes), generalmente relacionados con anemia. Otros síntomas pueden ser pérdida de peso, fiebre con infecciones recurrentes y neuropatía o alteraciones neurológicas. Además, debido a la eliminación de la paraproteina por orina puede producir insuficiencia renal, manifestándose con cansancio, disminución de diuresis y edemas en miembros inferiores.

¿Qué diferencia el mieloma de otros cánceres?

A diferencia de la mayoría de los tipos de cáncer, el mieloma en la mayoría de los casos no aparece en forma de tumor, sino que las células plasmáticas patológicas del mieloma se dividen y se extienden dentro de la médula, como lo hace un líquido, sin producir masas sólidas. Ocurre lo mismo con las leucemias y en general con la mayoría de tumores hematológicos, por lo que también se les llama tumores líquidos.

¿A qué pruebas diagnósticas debe someterse el paciente para la detección de esta neoplasia?

Para el diagnostico es necesario la realización de una analítica completa de sangre y orina, que contenga hemograma, VSG, bioquímica con ionograma que incluya calcio, LDH, β2microglobulina, albumina, proteínas totales y creatinina con filtrado glomerular, cuantificación de inmunoglobulinas, además de un estudio exhaustivo de las proteínas con electroforesis en suero y orina e inmunofijación también en ambas, en la que mediremos y determinaremos el tipo de paraproteina monoclonal. También en los últimos años se miden las cadenas ligeras libres en suero y su cociente. Además, se realiza un estudio de médula ósea, mediante un aspirado generalmente esternal (o en cresta iliaca) para cuantificar el grado de infiltración de células plasmáticas en médula, estudiar su inmunofenotipo y sus alteraciones citogenética, que nos van a orientar en el pronóstico. Y por último, es necesario la realización de una serie ósea, que consiste en 13 proyecciones radiológicas de los huesos que se suelen afectar en el mieloma y en la que puede aparecer lesiones osteoliticas (calota, columna axial, parrilla costal, cadera y parte proximal de humeros y fémures. La realización de otras pruebas de imagen como TC, PET-TAC o RM no son necesarias en general, solo se realizaran si hay sospecha de plasmocitomas, signos de compresión medular o síntomas de afectación ósea que no se objetivan en las radiografías.

¿A qué edad es más frecuente su detección?

La edad media de aparición de mieloma son los 65 años, con un pico máximo de incidencia entre los 60 y 70 años. Sólo un 15% de los pacientes tienen <50 años.

¿En qué estadios es más común su diagnóstico?

El sistema de estatificación del mieloma que se utiliza en la práctica clínica habitual es el sistema Durie-Salmon, que diferencia 3 estadios en función los siguientes parámetros: nivel de hemoglobina, calcio, cantidad de componente monoclonal y presencia de lesiones líticas en serie ósea. Este sistema refleja la carga tumoral. Los pacientes en estadio I corresponden en su mayoría con mielomas quiescentes, indolentes, que no necesitan tratamiento. Siendo los estadios II y III los más comunes al diagnostico, ya que son los síntomas los que hacen acudir al paciente a consulta. En 2005 se publicó un nuevo sistema de estadiaje, el sistema pronostico internacional del mieloma (ISS), que diferencia también 3 estadios en función de la cantidad de albumina y β2microglobulina, factores importantes en el mieloma y que predicen el pronóstico y la respuesta o no al tratamiento con los nuevos fármacos.

¿Cuál es la incidencia actualmente en España? ¿Y a nivel internacional?

La tasa de incidencia ajustada a edad en España es de 3,1 mielomas por 100.000 habitantes y año (GLOBOCAN nivel internacional es de 3-5 casos/100.000 habitantes/año). No obstante hay que señalar que los estudios sobre estos datos son difíciles de realizar debido a que los métodos de registro son variables en distintas naciones y tienen un amplio margen de error.

Una vez diagnosticada la enfermedad, ¿cuál es el abordaje terapéutico?

Actualmente la indicación de tratamiento es únicamente para los pacientes que presentan síntomas. El abordaje terapéutico del mieloma va a depender de varios factores. A grandes rasgos podemos dividir el tratamiento de primera línea en 2 grupos dependiendo de la edad del paciente y sus comorbilidades, poniendo como punto de corte los 65 años (hasta los 70 años en algunos centros). Así los pacientes menores de 65 años serian candidatos a un tratamiento de inducción, seguido de trasplante autologo de progenitores hematopoyéticos, si se alcanza repuesta con el primero. Dentro de los tratamientos de inducción en menores de 65 años hay varios esquemas: basados en poliquimioterapia y basados en los nuevos agentes: bortezomib o inmunomuduladoses (talidomida y lenalidomida) y su combinación, utilizando dos o tres farmacos. La combinación de bortezomib, talidomida y dexametasona ha demostrado en varios ensayos clínicos, entre ellos el del grupo español PETHEMA/GEM05menos65, ser la que mejores resultados obtiene, con una tasa de respuestas completas tras la realización de trasplante del 55-60%.

Para el tratamiento de los pacientes mayores de 65 años se han asociado los nuevos fármacos al clásico melfalán/prednisona, para mejorar la tasa de respuestas, siendo también utilizado esquemas con bendamustina/prednisona. Actualmente en España el estándar de tratamiento de primera línea para estos pacientes es la combinación de bortezomib, melfalán y prednisona. Además se utilizan tratamientos atenuados para pacientes mayores biológicamente frágiles, capaces de reducir los efectos tóxicos de los tratamientos sin disminuir la eficacia, ni supervivencia de estos pacientes.

En los pacientes que responden al tratamiento inicial, se están utilizando tratamientos de consolidación y mantenimiento. Los tratamientos de consolidación consistirían en un curso corto de tratamiento con el objetivo de profundización de la respuesta obtenida con la inicial terapia y en los esquemas de mantenimiento la terapia se mantendría en el tiempo con el objetivo de prevenir la progresión tumoral. Dentro del los esquemas de mantenimiento existe resultados prometedores en los estudios que utilizan lenalidomida a bajas dosis.

Además del tratamiento especifico del mieloma, también es necesario el tratamiento de los síntomas. Para tratar la anemia utilizamos transfusión de concentrados de hematíes y/o eritropoyetina. En el manejo del dolor y lesiones óseas se utilizan analgésicos, evitando AINEs, según su intensidad y bifosfonatos, siendo el más utilizado el zolendronato. Algunos pacientes necesitan radioterapia antiálgica o para evitar compresiones medulares y fijaciones quirúrgicas si existen fracturas patológicas o lesiones líticas con riesgo importante de fractura. Sin olvidarnos de una importante hidratación, sobre todo si existe insuficiencia renal e hipercalcemia.

¿Cómo suelen responder los pacientes al tratamiento?

En la actualidad se consigue alcanzar respuesta en más del 80% de los pacientes, aunque existe todavía un 20% de los pacientes que son refractarios al tratamiento.

Recientemente se ha publicado un estudio en la revista New England Journal of Medicine (NEJM) en el que se afirma un tratamiento precoz mieloma asintomático de alto riesgo, que deriva en mieloma múltiple activo, reduce la progresión de la neoplasia, ¿en qué consiste este estudio? ¿qué supone esto en la lucha contra la enfermedad?

El mieloma sólo tiene indicación de tratamiento cuando aparecen síntomas (anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia y/o lesiones liticas), pero hay varios ensayos clínicos a nivel internacional que comparan el tratamiento precoz con la observación en pacientes con mieloma múltiple quiescente de alto riesgo, encontrando en la mayoría de estos mejor supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que reciben tratamiento precozmente.

Los mielomas quiescentes de alto riesgo son aquellos que en dos años tienen más de un 50% de riesgo de desarrollar la enfermedad sintomática. Entre estos se encuentran aquellos que presentan un componente monoclonal >3gr/dL, más de 10% de células plasmáticas en médula ósea o con >95% de estas con fenotipo aberrante, reducción de inmunoglobulinas no involucradas (inmunoparesia), cociente kappa/lambda alterado y/o lesiones óseas detectadas en resonancia magnética. Aproximadamente el 40% de los casos de mieloma quiescente, son de alto riesgo.

El estudio del Grupo Español de Mieloma (GEM) publicado recientemente en NEJM concluye que dar dos años de tratamiento con lenalidomida y dexametasona (fármacos aprobados en recaída en España) a pacientes con mieloma quiescente de alto riesgo reduce hasta cinco veces la probabilidad de que desarrollen un mieloma múltiple sintomático. En el ensayo, en que participaron 120 pacientes con mieloma quiescente de alto riesgo, se vio que tras 40 meses, el 76% de los que no recibían nada progresaban a mieloma sintomático y el 78% estaba vivo a los cinco años. En cambio, entre los que hicieron el tratamiento precoz, solo un 22% había progresado, y el 94% seguía con vida a los cinco años.

Estos estudios apoyarían el tratar de forma precoz a los pacientes, mejorando así su supervivencia y su calidad de vida, dado que además de controlar la enfermedad, evitamos la aparición de síntomas y la tolerancia a los tratamientos sería mejor.

¿Qué pronóstico presenta actualmente este tumor?

El mieloma es una de las enfermedades hematológicas más complicadas de manejar, debido a la multitud de formas de presentarse y de respuesta al tratamiento. Por eso es muy difícil aventurar un pronóstico de forma general siendo éste variable para cada paciente.

Dentro de los parámetros que influyen en el pronóstico se encuentran los marcadores biológicos de agresividad (como las anomalías cromosómicas de alto riesgo: t(4;14), deleción del 17p y ganancias de 1q ), factores del individuo (edad y comorbilidades) y por el estadio del mieloma.

En la última década con la incorporación de nuevos fármacos no citostáticos como bortezomib y lenalidomida y la realización de trasplante autólogo en pacientes menores de 65 años ha mejorado de forma significativa la supervivencia de estos pacientes, ya que han aumentado las tasas de respuestas completas. Aunque el beneficio es más marginal en pacientes mayores.

El principal problema es que tras el tratamiento inicial son frecuentes las recaídas. En estas se pueden adquirir nuevas anomalías cromosómicas que cambien la dinámica de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En general, las recaídas tienen menor tasa de respuesta a los tratamientos y la profundidad y duración de estas suele ser menor.

¿Es posible su prevención?

Dado que se desconoce la causa exacta y no hay factores de riesgo evitables, por ahora no es posible prevenir el mieloma múltiple. No hay pruebas de cribado disponibles en la actualidad.

Desde el punto de vista de investigación, ¿qué avances son los que más urgen?

A pesar de los avances terapéuticos y la mejora de la supervivencia en los últimos años, el mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad incurable. Por ello, para mejorar las perspectivas de estos pacientes, se encuentran abiertas varias las líneas de investigación basados en estudios de oncogenómica y proteónica.

Entre ellas se encuentran el estudio de los mecanismos responsables de la presencia de resistencia a los tratamientos, búsqueda de alternativas terapéuticas para paciente de muy mal pronóstico (pacientes refractarios primarios y/o con alteraciones citogenéticas de pronóstico muy adverso, como la deleción de 17p), estudios de una potencial multiclonalidad en el mieloma (por lo que cada individuo puede tener varios clones tumorales con distintas características biológicas y de sensibilidad/resistencia a tratamientos, que pudiera ser responsable de las recaídas) y sobre la búsqueda de una posible célula madre tumoral y desarrollo de estrategias terapéuticas frente a la misma.

Enlaces de interés 

Estudio del Grupo Español de Mieloma en la revista NEJM

Grupo Español de Mieloma

Hospital Universitario La Paz de Madrid

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